摘要：桂枝茯苓方首见于张仲景《金匮要略》，主治妇人癥病，是目前治疗妇科血瘀证的 基础方药。从古籍入手，针对桂枝茯苓方及其方中单味药，查阅中外文献对桂枝茯苓方方证、治疗妇科血瘀证物质基础进行归纳整理，为其深入研究提供参考。
桂枝茯苓方首见于东汉张仲景所著《金匮要略?妇人妊娠病脉篇》，具有活血化瘀、缓消癓块之功效，其治疗的临床病症多与血瘀有关，且主要为妇科血瘀证[1]。卵巢囊肿、慢性盆腔炎、子宫肌瘤、痛经、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症等妇科疾病均属中医妇科血瘀证范畴。
现代药理研究表明，桂枝茯苓方剂具有活血化瘀、抗炎止痛、改善血液黏稠度等作用，本文通过对桂枝茯苓方方证思考，结合中外研究文献探究桂枝茯苓方及其方中单味药治疗妇科血瘀证的物质基础。
1桂枝茯苓方的方证研究
1.1方剂组成考证
查阅文献典籍发现桂枝茯苓方最早作为桂枝茯苓丸首见于东汉张仲景所著《金匮要略?妇人妊娠病脉篇》，主治妇人癥病，是《伤寒杂病论》中治疗妇科血瘀证的基础方，其后又以夺命丸、催生汤、仙传保命丹、安攘丸等方名出现于历代医书典籍。
结合传统中医药理论，运用现代分析手段，中、日、韩等国家均对桂枝茯苓方展开了一系列研究，其中不乏对现代中药剂型的研究，除传统的蜜丸、煎剂等，桂枝茯苓胶囊剂及软胶囊剂、片剂、颗粒剂等剂型应运而生。但不同剂型中药物组成也不尽相同，《中国药典》年版已收载3种不同剂型的桂枝茯苓方。张仲景的桂枝茯苓丸及《中国药典》年版收载的桂枝茯苓方组成见表1。
《中国药典》年版收载的3种不同剂型与张仲景的原方相比较，主要不同点在于肉桂与桂枝、赤芍与白芍的用药品种。现今所见《伤寒杂病论》中的部分药物并非张仲景原方之药，在《金匮要略》中“桂枝茯苓丸”所用的桂枝并非现今所言之桂枝CinnamomiRamulus，而为肉桂CinnamomiCortex。肉桂与桂枝虽为同源，但桂枝为肉桂的嫩枝，具升散特性、善通营卫，长于走上焦温通四肢末节，而肉桂为肉桂的干燥树皮，更长于走中下焦，治疗内脏虚寒。周雪梅等[2]通过查阅文献分析后世医家对《金匮要略》桂枝茯苓丸的注解，探索历代医学文献中桂枝与肉桂的区别，发现《金匮要略》中桂枝是北宋后人为统一桂类所改，宋代以前所指牡桂和菌桂实为现代肉桂、官桂，现今所言桂枝则为肉桂树的幼嫩树枝，是宋朝中期之后开始使用，因此，张仲景在《金匮要略》“桂枝茯苓丸”中所用桂枝应为肉桂。
桂枝茯苓丸同胶囊、片剂相比使用的芍药品种有差异，丸剂均用赤芍，胶囊与片剂用的是白芍。白芍（芍药PaeonialactifloraPall.的干燥根）与赤芍（芍药或川赤芍P.veitchiiLynch的干燥根）的基原虽均属毛茛科植物，但它们的入药品种、采挖季节、加工方法、性味归经、芍药苷含量及功能主治均不同，在张仲景的时期对芍药的用药种类不进行划分，直至宋代才进行划分，现今主要是按照两药的植物种类及产地加工方法区别赤、白芍，查阅史书发现桂枝茯苓丸使用的芍药应生长在野外，与现今所用的赤芍相同[3-5]。
原方对桃仁的炮制也有规定，在炮制方法中“熬”并非现今所指小火慢炖，在汉代“熬”与“炒”“焙”同义，在丸、散剂中常注明“去皮尖熬”。综合上述考证，张仲景的桂枝茯苓方原方组成应为肉桂、茯苓、赤芍、牡丹皮、桃仁。
1.2配伍理论
桂枝茯苓方中主要的化瘀药物是桂枝、牡丹皮、桃仁，茯苓在方中益气利水，赤芍清热凉血、散瘀止痛同时补血缓急[6]。桂枝茯苓丸方中每味药剂量相同，但仍以桂枝、茯苓为君药，桂枝具有温通血脉、助阳运气血之效，茯苓归心脾肾经、利水消肿，两药合用利水化瘀消除癥瘕；桃仁味苦、甘，即可活血破瘀又能生新血，去除血热，与桂枝配伍，增强破血逐瘀、去瘀生新之效；牡丹皮清热凉血、散血除瘀，配以茯苓，利水活血、除痰除瘀；赤芍清热凉血、破除瘀血、镇痛而解烦热，同方中桂枝、桃仁、牡丹皮同为活血化瘀药，共奏祛瘀生新之效，配伍茯苓利水伤阴，5味药材合用，达活血化瘀、消肿散结除热之功[7]。
为探究配伍的合理性及配伍原理，从吸收的角度利用现代色谱技术，检测桂枝、桃仁提取物中的苦杏仁苷及白芍和牡丹皮提取物中芍药苷的吸收参数，发现2个成分的吸收参数都明显小于桂枝茯苓胶囊内容物中苦杏仁苷、芍药苷的吸收参数，中药配伍对药物中某些活性成分的吸收具有明显的促进作用[8]。桂枝茯苓方中经典配伍为桂枝、茯苓和桂枝、桃仁。现代药理研究表明，茯苓与桂枝配伍使用，相比茯苓单独使用可增强利水渗湿的功效[9]。采用单味药-药对药效学比较，通过测定出血时间、凝血时间、凝血酶时间，发现小鼠ig药物后，配伍组桂枝与桃仁抗凝血的作用更强，两药相使配伍，增强其活血功效[10]。
2妇科血瘀证的病机及现代相关疾病
《金匮要略?妇人妊娠病脉证并治》曰：“妇人宿有癥病，经断未及三月，而得漏下不止……所以血不止者，其癥不去故也，当下其癥，桂枝茯苓丸主治之。”张仲景正是遵循《黄帝内经?素问?六元正纪大论》中“有故无殒，亦无殒也”开创了活血化瘀安胎法，且桂枝茯苓方选用的5味药均是行血消癥的非峻厉之品，经过多年临床经验证明实为治疗妇人癥病的 基础方。
癥瘕指妇人腹中有积块，中医认为其致病因素多为瘀血阻滞阳气，水湿不化导致痰湿瘀结。《景全书?妇人规》云：“瘀血留滞作癥，惟妇人有之，……，或积劳气弱，气弱而不行。有血动之时，余血未净，而一有所逆，则留滞日积而渐以成癥矣。”导致妇科血瘀证的病因一般有肝郁气滞、热邪、寒邪、气虚、摔倒、劳累、术后等，其中临床中最常见的一般为气滞血瘀及寒凝血瘀，消极的心理情绪外加七情内伤易导致气滞血瘀，阳虚体质再加上长期感受寒邪容易导致寒凝血瘀，中医认为二者的病机皆是由于瘀血阻滞冲任二脉，进而造成各种妇科疾病[11]。
妇科血瘀证的症候表现为腹痛、积块、发热、经候不匀等，桂枝茯苓方主要用于治疗因瘀血滞留，积久成癥最终形成的妇科血瘀证。中医认为“急则治其标，缓则治其本”，除去妇科血瘀证引发剧痛、发热等是治其标，在经前应以治标为先，缓解患者痛苦，血瘀当化瘀，则为治其本，经后注重活血化瘀消除病灶，瘀血是造成疾病的因，同时也是疾病形成的果，瘀血的存在使得病情反复，因此止痛解热的同时活血消癥的标本兼治实为治疗妇科血瘀证之佳法。许丽绵等[12]认为痰饮血瘀贯穿妇科血瘀证发病的各个阶段，并且是造成久病不愈、病机繁变的重要因素，因此在治疗时应将化痰祛瘀贯穿整个过程。
现代研究表明，妇科血瘀证易引起局部缺血、循环障碍、出血、组织异位、增生、变性、黏连、炎症等病理变化[13]，涉及现代多种疾病，治疗时，应辨病与辨证相结合，同时将活血化瘀法贯穿始终。属于中医中妇科血瘀证范畴的疾病见表2。
3桂枝茯苓方治疗妇科血瘀证物质基础
3.1中药物质基础研究方法
物质基础研究思路有多种，近几年在中药研究上运用较多的有拆方研究与整方研究、中药有效组分与谱效关系研究、代谢与血清药物化学研究、分子生物色谱技术与多靶点筛选技术，以及系统生物学技术等方法[24]，每种研究方法均有其优点与不足，且可以联合应用进行研究，但中药物质基础的研究还不够深入，应依据传统中医理论，遵循中药的整体性、协同性和多靶向性作用特点， 限度地综合运用现代相关技术以揭示中药复方的物质基础。
3.2桂枝茯苓方治疗妇科血瘀证物质基础研究
桂枝茯苓方是张仲景的经典名方，原方用于妇人癥病，现今在临床上常用于治疗与妇科血瘀证有关的疾病，该方配伍巧妙，活血祛瘀而不伤阴，在此基础上，结合辨证论治适当配伍，不再局限于妇科血瘀证的治疗，还广泛用于男科等多种疾病的治疗，药理作用还涉及调节炎症因子、抑制子宫平滑肌收缩、调节体内雌激素水平、激活免疫调节功能、扩张血管、调节微循环、抗血小板凝集、抗肿瘤等诸多方面[25]。桂枝茯苓方中主要含有挥发油、多糖、萜类、生物碱、黄酮、酚类及其苷类等化学成分，其中挥发油的主要成分包括：肉桂中的桂皮醛，牡丹皮、赤芍中的丹皮酚，赤芍中芍药总苷，桃仁中的三油酸 酯，它们共同发挥扩张血管、抗血小板聚集作用，茯苓中的三萜类则为利尿的主要有效成分。
通过桂枝茯苓方的方证考究，结合中医理论及国内外现代研究进展对桂枝茯苓方及其中单味药治疗妇科血瘀证过程中发挥药效的物质基础进行总结，见表3。
3.3桂枝茯苓丸方中单味药治疗妇科血瘀证物质基础研究
3.3.1单味药中主要化学成分及药理作用肉桂中含有肉桂油、多酚类、多糖及糖苷、黄酮类、黄烷醇及其多聚体等成分，具有扩张血管、促进血液循环、抗血小板聚集、增强冠脉及脑血流量、降低血管阻力等药理作用。肉桂是一种有效的宫缩抑制剂，可以减轻与痛经相关的经痛或预防妊娠早期不必要的子宫活动[38]。
桂枝茯苓方中4种活血、调血药物与利水渗湿药茯苓同用，在一定程度上体现了“血水同治”的观点。茯苓的使用促进了组织间隙水分代谢，整方行血兼利水，实为活血利水代表方。因此，茯苓治疗妇科血瘀证的物质基础即为其利水渗湿的物质基础。茯苓化学成分有多糖、三萜、脂肪酸、甾醇等，其中含量最多的为多糖和三萜类，现代药理研究表明，茯苓具有抗肝纤维化、利尿、免疫调节、调节肠道菌群、抗炎、抗肿瘤和增强机体免疫力等多种生物活性[39]。
桃仁中主要含有丰富的脂肪酸类、苷类、甾醇、黄酮及其糖苷类、蛋白质、 酸等[40]，具有抗血拴、抗凝血、抗肝纤维化、改善人体血流动力学、抗炎、抗过敏、抑制肿瘤生长等作用[41]。
牡丹皮具有清热凉血、活血化瘀功效，牡丹皮中主要活性物质为丹皮酚、丹皮总苷、丹皮多糖等。丹皮酚具有扩张血管、改善血液流变性的作用。丹皮酚通过调节内皮素-1（ET-1）从而促进NO的分泌，达到扩张血管抑制血栓形成，同时对血管内皮细胞具有保护作用[42]。
赤芍作为活血化瘀兼具补血药，还有利小便作用，赤芍化学成分主要为芍药苷类、丹皮酚类和挥发性成分。现代药理研究表明，赤芍有改善血液流变性、调节凝血系统、降低血小板黏附率、增加血小板内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、 化的内皮型一氧化氮合酶（p-eNOS）蛋白表达水平的作用[43]。
3.3.2单味药治疗妇科血瘀症物质基础采用色谱、质谱等技术手段，初步鉴定出桂枝茯苓胶囊的入血成分为原型成分苯 、肉桂酸、没食子酸、茯苓新酸、茯苓酸、齐墩果酸、猪苓酸、芍药苷、芍药内酯苷、苯 芍药苷、牡丹皮苷、丹皮酚、五没食子酰葡萄糖和代谢产物野樱苷[44]，结合分析入血成分及单味药中与抑制妇科血瘀证相关的活性成分，该方中单味药与妇科血瘀证相关的物质基础见表4。
4展望
中药复方物质基础研究目前的研究思路主要是从临床疗效入手，根据复方的功能主治和配伍理论，建立适当的药理模型，通过多种技术和方法探究发挥药效的物质基础。但现今对中药复方物质基础的研究仍处于瓶颈期，主要的问题在于：①现今对药效物质基础的研究大多数采用血清药理学和药物化学方法，主要是动物实验，但中药复方是通过几千年的临床经验累积而成，应立足于人体，回归人体，有些有效成分产生于人体的吸收、代谢过程中，而非简单的对动物的“效”；②中药讲究炮制、配伍，在配伍及炮制过程中，药物之间会发生化学变化，究其发挥药效的物质为炮制或者配伍过程中新产生的物质还是在人体中经酶等物质催化新产生的物质都有待明确；③中药复方是一个复杂的整体，其中发挥药效作用的可能为单体成分也可能是多种成分共同作用，脱离整体谈部分并不严谨；④中药复方成分繁多，一个复方中有效成分的确定不能完全复制到含有类似药物的其他复方中去，增大了研究工作的繁杂程度。
我国对桂枝茯苓方的研究多集中于药理作用、临床应用及古籍文献的整理归纳，对于其治疗妇科血瘀证这一主要功效的物质基础研究相对较少，且研究主要采用整方分析和拆方分析法、血清药理学和血清药物化学法、代谢组学法，只能初步阐明其物质基础，还需综合运用其他先进手段对物质基础进一步探究。
近几年桂枝茯苓方以“GuizhiFulingPills”“Keishibukuryogan”“Gyejibokryeonghwan”等名称被日本、韩国等国家进行研究，作为中国传统经方，要进行其他深入研究同时走出国门与世界接轨，研究其药效物质基础是必要条件也是关键所在。因此，有必要对桂枝茯苓方中主要药效成分进行总结，对于其深入研究及新药开发具有重要意义。
参考文献（略）
来源：李娜，王信，孙萍，孙爱萍，张群群，曹广尚，师伟.桂枝茯苓方治疗妇科血瘀证类疾病的物质基础研究进展[J].中草药,,50(9):-.
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